透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的特征是异常脂滴（LD）积累，促进肿瘤进展和舒替尼耐药性。然而，其底层分子机制仍未完全明了。

2026年2月16日，首都医科大学贺俊崎唯一通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为PDZK1-ULK1 Axis Triggers Lipophagy to Inhibit Tumor Progression and Sunitinib Resistance in Clear Cell Renal Cell Carcinoma的研究论文。

本研究显示，PDZK1表达降低与ccRCC患者的LD积累和预后不良相关。单细胞RNA测序表明，PDZK1表达下调与ccRCC细胞LD降解受损相关。功能研究表明，PDZK1通过上调ULK1表达并激活脂噬，从而抑制脂滴蓄积，提示PDZK1‑ULK1轴可作为提高舒尼替尼疗效的治疗靶点。

机制上，CUT&Tag分析证实LEF1可直接结合于ULK1启动子区域。PDZK1通过其C端与LEF1相互作用，将LEF1滞留在细胞质中，进而增强ULK1转录与自噬活性。利用LYN‑1604药理学激活ULK1可恢复PDZK1敲低细胞对舒尼替尼的敏感性，并在异种移植模型中与舒尼替尼发挥协同作用，减少肿瘤生长与脂滴蓄积。

临床数据显示，肿瘤组织中ULK1表达水平与舒尼替尼治疗反应高度相关（AUC=0.9063），提示其可作为预测性生物标志物。综上所述，PDZK1‑ULK1轴调控透明细胞肾细胞癌中的脂滴稳态。通过激活ULK1靶向该轴是克服舒尼替尼耐药的新策略，且ULK1可作为预测舒尼替尼疗效的潜在标志物。

肾细胞癌（RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤。在其组织学亚型中，透明细胞肾细胞癌（ccRCC）最为常见，占所有肾细胞癌病例的75%–80%。ccRCC 的一个典型病理特征是细胞内脂滴（LDs）异常蓄积，这一现象显著促进肿瘤进展及治疗耐药。传统上，LDs被认为是被动的脂质储存区室，现在被认识为参与脂质代谢的动态细胞器。通过与各种细胞器的相互作用，LD调节氧化应激，减少内质网（ER）应激，并维持代谢稳态。

在癌细胞中，这些功能被增强以满足快速增生肿瘤的代谢需求，LDs保持内质网完整性，清除活性氧（ROS），支持肿瘤细胞的存活和生长，强调其在癌症病理生理中的重要性。

结构上，LD由磷脂单层膜包被，膜上镶嵌多种对其代谢及结构功能至关重要的表面蛋白。脂滴的脂质核心包含中性脂质，可作为能量与膜合成的原料库。在ccRCC中，脂滴异常蓄积是支持肿瘤生长的代谢重编程的重要组成部分。富含胆固醇的脂滴通过促进肿瘤细胞增殖与存活推动ccRCC进展。

此外，由HIF-2α通路调控的脂滴储存可维持ccRCC细胞内质网稳态与细胞活力。ccRCC中的异常脂质积累源于脂质生物合成增加和脂质分解代谢受损的共同作用。脂噬作为一种选择性自噬形式，是脂滴降解的关键途径。该过程将脂滴包裹进自噬体，随后与溶酶体融合并被酶解，释放游离脂肪酸（FFAs）进入细胞质。然而在ccRCC中，脂噬常发生异常，导致病理性脂滴蓄积，进而促进肿瘤进展与治疗耐药。

鉴于脂滴在ccRCC中的关键作用，靶向脂滴稳态可为治疗提供潜在策略。近期研究表明，靶向调控脂滴形成与周转的关键酶可能具有治疗效果。同样，药理学抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）——该酶可促进脂滴形成以缓解内质网应激——能够使耐药胃癌细胞对化疗重新敏感。

这些发现提示，破坏脂滴稳态以削弱肿瘤的代谢优势具有治疗潜力。尽管已有研究表明，抑制脂质沉积并增强脂噬等脂质利用途径可能成为ccRCC的有效治疗方向，但ccRCC中脂滴降解的具体机制尚未完全阐明。值得注意的是，ULK1（Unc-51样自噬激活激酶1）是自噬与脂噬的关键调控分子，在脂滴降解中发挥重要作用，但其在ccRCC脂质代谢中的功能仍知之甚少。

ULK1激动剂可使PDZK1缺失诱导的高脂滴蓄积肿瘤对舒尼替尼增敏（摘自Advanced Science）

本研究鉴定出PDZK1是一个与ccRCC脂滴降解及患者预后相关的新基因。过表达PDZK1可通过上调ULK1激活自噬依赖性脂滴降解，进而在体内外抑制肿瘤生长并逆转舒尼替尼耐药。机制上，PDZK1与ULK1的转录抑制因子LEF1相互作用，阻止其入核，从而解除LEF1对ULK1的转录抑制。

综上，本研究证实PDZK1-ULK1轴是ccRCC中的新型调控轴。通过激活ULK1靶向该通路是克服舒尼替尼耐药的新策略。此外，ULK1表达可作为潜在的患者分层生物标志物，为优化舒尼替尼治疗方案提供新思路。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202511606